蘋果酸舒尼替尼

⑴ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的葯理毒理

葯理作用蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、幹細胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，並在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑製作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表達失調的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。毒理研究重復給葯毒性：一項3個月的猴重復給葯試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了葯物對雌性生殖系統的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC 的5.1 倍）觀察到卵巢變化（卵泡發育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD] 的AUC 的0.4 倍）觀察到子宮變化（子宮內膜萎縮）。在一項9個月的猴重復給葯研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給葯0.3， 1.5 和6 mg/kg/日劑量，連續給葯28天，停葯14天，6 mg/kg/日劑量產生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD] AUC 的0.8 倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給葯≤5.0 mg/kg/日劑量未發現生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日劑量，給葯21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日劑量產生的平均AUC 約是推薦人用日劑量[RDD] AUC 的5 倍），然而在5.0 mg/kg 劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用葯的雌性大鼠交配前，接受了58 天劑量為1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼，未發現生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10 mg/kg/日時，對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查（形態、精子數和活動度）都沒有影響（10mg/kg 劑量產生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC 的25.8 倍）。對生長板開放的彌猴給予≥3個月的舒尼替尼（3 個月劑量，2，6，12 mg/kg/日劑量；8個周期劑量，0.3，1.5，6.0 mg/kg/日劑量），根據系統暴露(AUC)推算，劑量大於人用日推薦劑量的0.4 倍，觀察到長骨體生長板的發育不良。對發育的大鼠連續給予3個月(1.5， 5.0 和15.0 mg/kg)或5 個治療周期 (0.3， 1.5， 和6.0 mg/kg/日)的舒尼替尼，在劑量≥ 5 mg/kg(根據AUC 計算，約為RDD 的10倍)水平，觀察到骨骼異常包括股骨的骺軟骨增厚，脛骨骨折增加。此外，在]5 mg/kg 的大鼠實驗中觀察到齲齒發生率增加。長骨體生長部發育不良的發生率和嚴重程度與劑量相關，停止治療可以逆轉，但牙齒除外。猴連續治療3個月的實驗中未觀察到無毒性效應劑量水平，但當間斷治療8個周期時無毒性效應劑量水平為1.5 mg/kg/日。大鼠實驗骨骼的無毒性效應劑量水平為≤2 mg/kg/日。遺傳毒性和致癌性：對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究，但給予H2ras 轉基因鼠舒尼替尼 0，10，25，75 或200mg/kg/日，連續28 天時，十二指腸Brunner 腺出現腫瘤或異常增生。

⑵ 蘋果酸舒尼替尼為何這么貴

問醫生 家人在吃印舒尼替尼價低可邦你購

⑶ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的禁忌

對本品或葯物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

⑷ 蘋果酸舒尼替尼能入醫保報銷嗎

能，就在今年2018年10月10日，蘋果酸舒尼替尼入醫保了，根據醫保局的文獻，50mg規格的舒尼替尼一粒的價格為448元，如圖所示

⑸ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的不良反應

由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種葯物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。歐美關鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數據：下列數據來自577 例患者，其中胃腸間質瘤（GIST）安慰劑對照研究中的患者有202 例，晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）陽性葯物對照研究中的患者有375 例。在這兩個研究中，225 例患者應用本品治療至少6個月，16 例患者應用本品治療超過1年。患者年齡在23－87 歲之間，69%為男性，31%為女性。種族分布為白人92%，亞洲人3%，黑人2%，3%不詳。舒尼替尼的治療方案為起始劑量50mg，每日一次，口服，服葯4周，停葯2周（4/2方案）。胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC） 患者最常見的不良反應（≥20%） 是疲勞、乏力、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、皮疹、手足綜合症、皮膚顏色改變、味覺改變、厭食和出血。潛在嚴重的不良反應：左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓和腎上腺功能見【注意事項】。胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中發生的其他不良反應如下。胃腸間質瘤（GIST）研究A中的不良反應雙盲研究中患者的中位治療持續時間，舒尼替尼組為2個周期（平均為3.0個周期，范圍為1-9個周期），安慰劑組為1個周期（平均為1.8個周期，范圍為1-6個周期）。舒尼替尼組23例（11%）患者發生了劑量減低，安慰劑組無患者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29%）患者和31例（30%）患者發生治療中斷；分別有7%和6% 的患者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停葯。兩個研究組治療後出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療後出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51% 。表1比較了兩組患者治療後出現的常見的（發生率≥10%）不良反應發生率，舒尼替尼組的發生率較高。 在試驗的雙盲治療期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例（6%）患者和3例（3%）患者發生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分別有15 例（7%）患者和4例（4%）患者發生發色改變；分別有10 例（5%）患者和2例（2%）患者發生脫發。表2列出了常見的治療後出現的實驗室檢查異常(發生率≥10%) 中期分析後，該試驗揭盲。安慰劑組患者有機會接受開放的舒尼替尼治療（參見【臨床研究】）。對241例隨機分至舒尼替尼組的患者，包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時間為6個周期（平均數8.5，范圍1-44）。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的患者，中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個周期（平均數7.8，范圍1-37）。共有118例（46%）患者需要中斷治療，72例（28%）患者需要減低劑量。20%患者由於出現治療後不良反應從而永久性停葯。開放期接受舒尼替尼治療患者最常見的3或 4級葯物相關不良反應為疲勞（10%）、高血壓 (8%)、 乏力 (5%)、腹瀉 (5%)、 手足綜合症 (5%)、惡心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厭食(3%)、粘膜炎 (2%)、 嘔吐 (2%)、甲狀腺功能減退 (2%)。[u]既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中的不良反應[/u]晚期腎細胞癌（RCC）研究中，實際接受治療的患者共735例，舒尼替尼組375例， IFN-α組360例。舒尼替尼組和IFN-α組的中位治療持續時間分別是11.1個月(范圍: 0.4-46.1個月)和4.1個月 (范圍: 0.1-45.6個月) 。舒尼替尼組和IFN-α組分別有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者發生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-α組分別有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-α組分別有20% 和 23%的患者因治療後出現的不良反應而導致永久性停葯。大部分治療後出現的不良反應均為1或2級。舒尼替尼組和IFN-α組治療後分別有77%和55%的患者報告有3或4級的不良反應。表3比較了舒尼替尼組和IFN-α組治療後常見的（≥10%）不良反應。表 3. 接受舒尼替尼或IFN-α治療的RCC患者出現的不良反應（發生率≥10％）* * 不良事件通用術語標准(CTCAE),版本 3.0a 舒尼替尼組4級不良反應包括背痛 (1%),關節痛 ([1%),呼吸困難([1%)，乏力 ([1%), 疲勞 ([1%), 肢痛 ([1%) 和皮疹([1%).b IFN-α組4級不良反應包括呼吸困難 (1%), 疲勞 (1%).腹痛 (1%)和抑鬱 ([1%)，c 包括肋腹側疼痛d 包括味覺喪失，味覺減退和味覺障礙e 包括食慾減退f 包括1例5級胃出血g 包括抑鬱情緒表4 列出了治療後出現的3/4 級實驗室檢查異常。表4 接受舒尼替尼或IFN-α治療的初治RCC患者治療後出現的實驗室檢查異常（發生率≥10％） *不良事件通用術語標准(CTCAE),版本 3.0a 舒尼替尼組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（14％），脂肪酶(3%),中性粒細胞 (2%)，淋巴細胞(2%)，血紅蛋白(2%)，血小板(1%)，澱粉酶（1％），ALT（ [1%），肌酸激酶（ [1%），肌酐（ [1%），血糖升高（ [1%），血鈣下降（ [1%），血磷（ [1%），血鉀升高（ [1%）和血鈉下降（ [1%）b IFN-α組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（8％），淋巴細胞（2%），脂肪酶(1%)，中性粒細胞（1%）澱粉酶（[1%），血鈣升高（ [1%），血糖下降（ [1%），血鉀升高（ [1%）和血紅蛋白([1%)。[u]亞洲人安全性數據[/u]：[u]以下台灣臨床數據僅為初步分析結果，目前尚未得到最終的研究結果。[/u][u]台灣中國人胃腸間質瘤（GIST）患者的安全性數據[/u]研究A6181036是一項在胃腸間質瘤（GIST）患者中進行的開放性、非隨機、「治療性用葯」的臨床項目。該初步分析數據包括了16例台灣胃腸間質瘤（GIST）患者。所報告的最常見的不良反應為疲勞、腹瀉、手足綜合症、皮膚顏色改變、以及外周性水腫 (表5)。其他常見的不良反應包括：皮疹、食慾減退、頭暈、高血壓、上腹痛、以及消化道出血。絕大多數不良反應是1或2級，並且可以通過降低劑量、暫停用葯、和/或終止用葯得以控制。 [u]台灣中國人晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的安全性數據[/u]研究A6181037是一項在細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中進行的開放性、非隨機、「治療性用葯」的臨床項目。該初步分析數據包括了22例台灣晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者。所報告的最常見的不良反應為疲勞、粘膜炎以及外周性水腫 (表6)。絕大多數不良反應是1或2級，並且可以通過降低劑量、暫停用葯、和/或終止用葯得以控制。 [u]日本臨床研究的安全性數據[/u]表7 列出了在日本進行的所有胃腸間質瘤（GIST）和腎細胞癌（RCC） 臨床研究中出現的不良反應。 [u]中國人初步安全性數據[/u]一項在晚期胃癌患者中開展的II 期國際多中心臨床研究正在進行中。截至到2007 年5 月，有15 例中國患者接受了至少一次舒尼替尼的治療。最常見的不良反應為疲乏（8例）和食慾減退（8例）；其次為惡心（3 例）、腹瀉（3例）、虛弱（3例）等。絕大多數不良反應的程度較輕並可耐受，為1 或2 級；僅有2 例患者出現3 級腹瀉，1例患者出現4 級低血壓；另有1 例患者出現4 級心律失常、嗜睡，後因腦疝死亡。與歐美關鍵性研究相比，兩者的安全性特徵是相似的。靜脈血栓事件胃腸間質瘤（GIST）研究A 中舒尼替尼組有7 例（3%）患者出現靜脈血栓事件，其中5 例患者為3 級深靜脈血栓事件（DVT）， 2 例為1 或2 級。7例患者中的4 例在第一次觀察到深靜脈血栓後中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，8 例(2%)接受舒尼替尼治療的患者報告了靜脈血栓事件，其中4 例（1%）為肺栓塞（1例為3 級，3 例為4 級）；另外4 例患者出現了深靜脈血栓事件（1 例為3 級）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例患者因肺栓塞，1 例患者因深靜脈血栓事件暫停用葯。在IFN-α組中， 6 例（2%）患者出現靜脈血栓，其中1 例（[1%）為3 級深靜脈血栓事件，另5 例（1%）患者為肺栓塞（1 例為 1級，4 例為4 級）。可逆性後腦白質腦病綜合症（RPLS）罕見癲癇和有放射影像學證據的可逆性後腦白質腦病綜合症（RPLS）([1%)。無患者因此導致致死性後果。癲癇和有RPLS 相關症狀/體征的患者，如出現高血壓、頭痛、靈敏性下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質性盲）應先進行醫學處理，包括控制血壓，並建議暫時停用本品。此後，可根據醫生的判斷考慮恢復治療。胰腺和肝功能如果患者出現胰腺炎或肝功能衰竭的症狀，應停止本品的治療。在既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中，觀察到舒尼替尼組和IFN-α組分別有5 例（1%）和1 例（[1%）患者出現胰腺炎。在經本品治療的患者中觀察到肝中毒（詳見黑框警告及【注意事項】）。上市後經驗、舒尼替尼批准使用後發現如下不良反應，由於這些反應是由一組數目不明確的人群自發報告，因此不可能確切分析他們發生的頻率，或確定和葯物暴露之間的因果關系。曾報告嚴重感染（伴隨或不伴隨中性粒細胞減少），部分伴隨致命後果。接受舒尼替尼治療的患者最常見的感染均為腫瘤患者的常見感染，入呼吸道、尿道、皮膚感染及膿毒血症。曾報告包括會陰在內的壞死性筋膜炎，部分伴致命後果。曾報告肌病和/或橫紋肌溶解症，伴隨或不伴隨急性腎衰，部分為致死性。發現肌中毒症狀或體征的患者，應接受葯物治療。曾報告血栓微血管病。推薦暫停舒尼替尼使用；經治療後在醫師指導下可考慮恢復用葯。曾報告血小板減少症相關的致死性的出血事件。曾報告接受舒尼替尼治療的患者出現肺出血，部分伴致命後果。曾報告肺栓塞，部分為致死性。曾報告腎功能損傷和/或腎衰，部分伴隨致命後果。曾報告蛋白尿和少數腎病綜合征，推薦進行基線尿分析，監控患者蛋白尿發展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合症患者，終止舒尼替尼治療。曾報告超敏反應，包含血管性水腫。曾報告瘺管形成，有時與腫瘤壞死和/或消退相關。部分伴隨致命後果。曾報告接受舒尼替尼治療的患者出現下頜骨壞死（ONJ），大部分確認為有ONJ風險因子的患者，特別是靜脈注射雙磷酸酯和/或既往罹患需要進行侵入性牙科手術的牙科疾病史。曾報告接受舒尼替尼治療的患者出現動脈血栓栓塞事件，部分伴隨致命後果。最常見的事件包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作及腦梗。曾報告接受舒尼替尼治療的患者出現腫瘤溶解綜合征，部分伴隨致命後果。臨床研究及上市後用葯曾報告偶見甲狀腺機能亢進，部分隨後出現甲狀腺機能低下。曾報告味覺異常，包括味覺喪失。曾報告心肌病，部分伴致命後果。偶有報告壞疽性膿皮病。

⑹ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的臨床試驗

在對甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質瘤（GIST）患者和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中已經進行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。歐美關鍵性的支持本品上市的胃腸間質瘤（GIST）臨床研究療效數據胃腸道間質瘤 (GIST)研究 A研究A是一項舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III 期臨床研究。研究目的是比較舒尼替尼+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進展時間（TTP）。其他目的包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。該研究中患者以2：1 比例隨機分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼組或安慰劑組，服葯4周、停葯2周，6周為一個治療周期（4/2 給葯方案），直至疾病進展或因其他原因退出研究為止。患者出現疾病進展時揭盲，安慰劑組的患者隨後可進入開放的舒尼替尼組，而舒尼替尼組患者則根據研究者的判斷繼續接受治療。在既往設定的中期分析中，意向性治療（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼組207例，安慰劑組105例。兩組的人口學特徵是均衡的，包括基線年齡（舒尼替尼組和安慰劑組＜65歲的患者分別為69％和72％)、性別（兩組男性分別為64％和61％）、種族（兩組白人均為88％；亞洲人5％；黑人4％；其餘不詳）及ECOG體力狀態（兩組的ECOG評分0：分別為44％和46％；ECOG評分1:分別為55％和52％；ECOG評分2：分別為1和2％）、既往手術治療（兩組分別為94％和93％）、既往放療（兩組分別為8％和15％）。兩組既往伊馬替尼的治療結果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊馬替尼，分別有17％和16％的患者在距開始治療6個月內出現疾病進展，超過6個月以上疾病進展的患者兩組分別為78％和80％。按計劃已在149 例疾病進展事件發生後進行了中期療效和安全性分析。舒尼替尼組的研究終點（TTP 和PFS）均明顯優於安慰劑組，具有顯著性統計學意義。在中期分析時總生存期的數據尚未成熟。療效結果總結於表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲線見圖1。 研究B研究B是一項在伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）患者中進行的開放性、多中心、單組的劑量遞增研究。在確定了II 期推薦給葯方案（4/2 給葯方案，50 mg ，每日一次）後，該研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日劑量接受本品治療，其中5例患者獲得部分緩解[部分緩解率為9.1%，95% 置信區間(3.0， 20.0)]。亞洲胃腸間質瘤（GIST） 臨床研究療效數據以下台灣研究數據僅為初步分析結果，目前尚未得到最終的研究結果。台灣中國人胃腸間質瘤（GIST）臨床研究的療效數據：研究A6181036 是一項在胃腸間質瘤（GIST）患者中進行的開放性、非隨機、「治療性用葯」的臨床項目。在台灣中國人胃腸間質瘤（GIST） 患者中根據RECIST 標准進行療效判斷，第2 周期的14 例可評價患者中，有11 例（78.6%）患者為疾病穩定(SD)；另外3 例（21.4%）患者出現疾病進展。截至數據分析時，有8 例患者完成了4 個周期的舒尼替尼治療。在此8 例患者中， 有1 例(12.5%） 患者獲得了部分緩解(PR)，4 例(50%)患者為疾病穩定，3 例(37.5%)患者出現疾病進展；臨床獲益率(CR+PR+SD)達到了62.5 %。日本人胃腸間質瘤（GIST）臨床研究的療效數據：研究A6181045 是在日本進行的一項I/II 期臨床研究，入選了30 例伊馬替尼治療失敗或不能耐受的惡性胃腸間質瘤（GIST） 患者。30 例患者接受舒尼替尼50mg，每天一次，4/2 給葯方案的治療，4例（13.3%）患者獲得部分緩解，8 例（26.7%） 患者獲得持續超過22 周的疾病穩定，臨床獲益率為40.0%。 歐美關鍵性的支持本品上市的腎細胞癌（RCC）臨床研究療效數據：既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）一項國際多中心、隨機臨床研究比較了單葯舒尼替尼和IFN-α對既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的療效和安全性。主要研究目的是比較舒尼替尼組和IFN-α組治療患者的無進展生存期（PFS）。其他研究終點包括客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例隨機接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治療，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治療，直到疾病進展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者，舒尼替尼組和IFN-α組各375例。兩組的人口學特徵是均衡的，包括基線年齡（舒尼替尼組和IFN-α組＜65歲的患者分別為59％和67％)、性別（兩組男性分別為71％和72％）、種族（兩組白人分別為94％和91％；亞洲人分別為2％和3％；黑人分別為1％和2％；剩餘未報告）及ECOG體力狀態（兩組ECOG評分0分分別為62％和61％；ECOG評分1分:均為38％；ECOG評分2分：分別為0和1％）、既往腎切除術治療（兩組分別為91％和89％）、既往放療（兩組均為14％）。篩選期最常見的轉移部位是肺(分別為78% 與80%), 其次是淋巴結 (分別為58%與53%) 和骨骼(各為30%)。大部分患者在基線時有2個或2個以上的轉移灶 (分別為80%與77%)。結果顯示本品比IFN-α治療延長了研究終點PFS，且具有顯著的統計學意義（見表9和圖2）。在每個預先規定的分層因素包括LDH（＞1.5 ULV 與 ≤1.5 ULV ），ECOG體力狀態評分（0與1分），和既往腎切除術（有與無）的分析中，風險比均有利於舒尼替尼組。舒尼替尼組的ORR更高（見表9）。 圖 2. 既往未經治療的MRCC 研究的PF S的Kaplan-Meier 曲線（意向性治療人群） 在該研究最初設定的OS最終分析中，舒尼替尼組與IFN-α組的中位總生存期分別為114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α組中位總生存期的分析包含25例由於疾病進展而中斷IFN-α治療並交叉使用舒尼替尼治療的患者,以及IFN-α組121例（32%）患者接受了舒尼替尼做為研究後抗癌治療。細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）在細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中進行了舒尼替尼單葯治療的兩項單組、多中心的臨床研究。進入研究的患者均為細胞因子作為基礎治療失敗的患者。研究1中對細胞因子治療失敗的定義是在一種細胞因子治療方案治療中或治療完成後9個月內（干擾素-α、白介素-2或干擾素-α+白介素-2 ；干擾素-α單葯治療的患者至少治療28天），依據RECIST或WH O標准，有疾病進展的影像學證據。研究2 中細胞因子治療失敗系指疾病進展或無法耐受治療相關性毒性。兩項研究的主要研究終點是客觀緩解率（ORR）， 也評價了緩解持續時間（DR）。研究1和研究2分別入組了106 例和63 例患者，按4/2 給葯方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治療。治療持續至患者符合退出標准或出現疾病進展。研究1和研究2之間的患者的基線年齡、性別、人種和ECO G體力狀態是可比的。兩項研究中86-94% 患者為白人，65% 為男性。所有研究患者的中位年齡為57歲，年齡范圍為24-87 歲。所有患者篩選時的ECOG 體力狀態評分[2 分。研究1和研究2患者的惡性腫瘤病史和既往治療史在基線時都是可比的。兩項研究總患者人群中，95% 的患者組織學上至少有透明細胞的成分。研究1的所有患者要求組織學上有透明細胞的成分。大多數患者既往接受過腎臟切除手術（總患者人群的97%），研究1要求接受過腎臟切除手術的患者才能入組。所有患者均接受過一個療程的細胞因子治療。入組時81% 患者有肺轉移。研究1 中肝轉移較常見（為27%，研究2中為16%）；而研究2中骨轉移較常見（為51%，研究1為25%）。總患者人群中52% 的患者至少有3個轉移灶。兩項研究均排除了已知腦轉移或腦膜疾病的患者。研究1和2中的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DR）見表10。研究1中，中心影像學實驗室評價有36例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（ORR）為34.0% (95% CI 25.0， 43.8)。研究2中經研究者評價有23 例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（ORR）為36.5%(95% CI 24.7-49.6)。觀察到大部分(]90%)客觀疾病緩解出現在前4個治療周期內，最晚出現在第10周期。研究1中截至到數據截止日，36例有效患者中只有9例（25%）出現疾病進展或死亡，目前還無法准確地評價緩解持續時間（DR）。 亞洲晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）臨床研究療效數據：下述台灣研究臨床數據僅為初步分析結果，目前尚未得到最終的研究結果。台灣中國人晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）臨床療效數據：研究A6181037 是在細胞因子治療失敗的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC） 患者中進行的一項開放性、非隨機、「治療性用葯」的臨床項目。根據RECIST 標准評價，在22 例患者中，有1 例（4.5%)患者獲得完全緩解(CR)，5 例（22.7%）患者獲得部分緩解(PR)，8 例（36.4%）患者為疾病穩定(SD)； 另外2 例患者（9%）出現疾病進展，6 例（27.3%）患者不可評估。臨床獲益率（CR+PR+SD)達到了63.6%.日本人晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）臨床療效數據研究A6181072 是一項在日本進行的II 期腎細胞癌（RCC）的臨床研究（入選了既往未經治療的21 例患者，以及24 例既往治療失敗的患者）。既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者接受舒尼替尼50 mg/日，4/2 給葯方案，4例患者獲得疾病緩解；3 例既往治療失敗的患者獲得緩解。

⑺ 請問蘋果酸舒尼替尼膠囊需要長期服用嗎

蘋果酸舒尼替尼膠囊是不需要長期服用的，
好轉可以停葯的哦

⑻ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的注意事項

尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據，建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。肝毒性本品具有肝毒性，可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3%]）及上市後臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、轉氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當出現3級或4級葯物相關的肝功能不良反應中斷用葯，若無法恢復應終止治療。當患者在隨後的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現其他的肝功能衰竭症狀時，不可重新開始給葯治療。對於本品在ALT或AST＞2.5xULN或是肝轉氨酶大於5.0xULN的患者中的安全性未經確認。左心室功能障礙若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小於50% 以及射血分數低於基線20% 的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。上市後曾報告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。接受舒尼替尼治療的患者中出現左心室射血分數下降的人數多於安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF)低於正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22 例LVEF 改變的患者中有9 例未經處理自行恢復；5例患者經處理後恢復正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓葯或利尿劑治療）；6 例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3 例（1%）患者出現3 級左心室收縮功能下降至LVEF[40%，其中2 例患者未接受研究葯物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現3 級LVEF 下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A 中，兩組各有1 例患者（舒尼替尼組[1%；安慰劑組為1%）死於心力衰竭；兩組各有2 例患者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療後死於心臟驟停。在既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼組和 IFN-α組分別有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出現 LVEF 值低於正常值下限（LLN）；分別有13 例（4%）和4 例（1%）患者出現LVEF 值低於50%，且較基線值下降20% 以上。舒尼替尼組3 例（1%）患者出現左心室功能障礙，1例 ([1%）患者診斷為充血性心衰 (CHF)。本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者，如心肌梗塞（包括嚴重/不穩定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發作、或肺栓塞的患者。目前尚不明確令伴隨上述疾病的患者發展為葯物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議醫生權衡葯物風險及其潛在獲益。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床症狀和體征，也應考慮進行基線和定期LVEF 評估。對於沒有心臟危險因素的患者， 應考慮進行基線射血分數的評估。QT 間期延長和尖端扭轉型室性心動過速研究顯示本品可延長QT 間期，且呈劑量依賴性。QT 間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1% 的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。本品應慎用於已知有 QT 間期延長病史的患者、服用抗心律失常葯物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4 強抑制劑合並用葯時，可能會增加舒尼替尼血漿葯物濃度，應慎用並考慮降低本品的劑量（見【用法和用量】）。高血壓應對高血壓患者進行血壓監測，並根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出現了高血壓；其中3 級高血壓分別為36/375 例 (10%)和1/360 例（[1%）。18/375 例（5%）患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給葯。2 例因高血壓導致中斷治療，其中1 例是惡性高血壓患者。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3 級高血壓為9/202 例（4%）；安慰劑組未觀察到3 級高血壓。兩組均無4 級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組20/375 例（5%）和IFN-α組2/360 例（1%）患者發生了嚴重高血壓（收縮壓]200 mmHg 或舒張壓]110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8/202 例（4%）和安慰劑組1/102 例（1%）的患者發生了嚴重高血壓。出血事件上市後報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例 (37%) 和IFN-α組35/360 例 （10%）患者發生了出血事件。大部分為1級或2級；1例發生5級胃出血事件。胃腸間質瘤（GIST）研究A 中，舒尼替尼組 37/202 例(18%)和安慰劑組17/102 例（17%）患者發生了出血事件；兩組分別有14/202 例（7%）和9/102 例 (9%)患者發生3 或4 級出血事件。此外，安慰劑組的1 例患者在第2 周期出現致死性胃腸道出血。鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）或胃腸間質瘤（GIST）患者中較常見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖系統和傷口出血。舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生，肺部腫瘤患者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一項臨床研究中2 例患者發生致死性肺出血，組織學類型均為鱗癌。尚未批准本品在轉移性非小細胞肺癌患者中應用。胃腸間質瘤（GIST）的研究A 中，接受本品治療的202 例患者中有5 例（3%）治療後出現3 級和4 級腫瘤出血，腫瘤出血最早發生在第1 個周期，最晚發生在第6 個周期；其中1 例腫瘤出血後未接受進一步治療，其餘4 例患者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質瘤（GIST） 的研究A 中， 安慰劑組未觀察到瘤內出血。未觀察到晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的腫瘤出血。對於這些事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數（CBCs）和體檢。嚴重且有時致死性的胃腸道並發症（包括胃腸穿孔）罕見於接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。甲狀腺功能低下建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下的患者在接受本品治療之前應給予相應的標准治療。所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能低下的症狀和體征。對有甲狀腺功能低下症狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，並相應給予標准治療。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8 例（4%）和安慰劑組1 例（1%）患者治療後出現甲狀腺功能低下。既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組11 例（3%）和IFN－α 組1 例（＜1%）患者出現甲狀腺功能低下。7例（2%）既往無甲狀腺功能低下病史的患者在研究期間接受了甲狀腺素替代治療。臨床試驗和上市後用葯經驗也報道了一下甲狀腺亢進事件，部分後續有甲狀腺功能低下發生。傷口癒合接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口癒合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給葯以預防該現象發生。對於重大外科手術後何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術後患者的康復程度，有臨床判斷是否重新開始給葯。下頜骨壞死（ONJ）臨床研究中偶見ONJ，上市後用葯曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給葯，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合並或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給葯，均需特別注意。侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給葯、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。腫瘤溶解綜合征（TLS）臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合征，部分伴致命後果，上市後用葯經驗也曾報告。這部分風險患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負荷，應給予嚴密監測，依照臨床實踐給葯。腎上腺功能對於經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者，建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。大鼠和猴的14 天至9 個月的重復給葯的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC 的0.7 倍。腎上腺組織學變化的特徵為出血、壞死、充血、肥大和炎症。臨床研究中，獲得了336 例患者的CT/MRI 數據，這些患者接受1 個或多個周期舒尼替尼治療，未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400 例患者進行了ACTH 刺激試驗，在ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發展為持續的ACTH 刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11 例ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者，末次檢查結果異常，刺激後可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值]18μg/dL）。沒有臨床證據表明這些患者有腎上腺功能不全。實驗室檢查接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數（CBCs）、血小板計數、血生化（包括血磷）。

⑼ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的葯代動力學

尚缺乏中國人群的葯代動力學研究數據，以下均為來自國外的人體葯代動力學研究數據。已在135 例健康志願者和266 例實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的葯代動力學。吸收、分布、代謝和排泄一般在口服給葯後6-1 2小時（Tmax）舒尼替尼達到最大血漿濃度（Cmax）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95% 和90% ，在100-4000ng/mL 范圍內無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積 (Vd/F)為 2230L. 在25-100mg 的劑量范圍內， 血漿葯時曲線下面積 (AUC)和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。舒尼替尼主要由細胞色素P450 CYP3A4 代謝，產生的主要活性代謝物被CYP3A4 進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37%。主要通過糞便排泄。在一項[14C] 標記的舒尼替尼質量平衡的人體試驗中，劑量的61% 是通過糞便排出，而腎臟排泄的葯物和代謝物約占劑量的16% 。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發現的主要葯物相關成分，分別代表了合並標本中的91.5% 、86.4 % 和73.8% 的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發現。總口服清除率（CL/F）為34-62 升/小時，患者間的變異系數為40% 。健康志願者口服單劑量舒尼替尼後，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60 小時和80-110 小時。每日重復給葯後，舒尼替尼蓄積3-4 倍，而其主要代謝物蓄積7-10 倍，在10-14 天內舒尼替尼和主要活性代謝物達穩態濃度。第14 天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101 ng/mL。每日重復給葯或按治療方案重復周期給葯，未發現舒尼替尼和主要活性代謝物的葯代動力學有明顯的變化。受試的健康志願者和實體瘤患者的葯代動力學相似，包括胃腸道間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者。特殊群體群體葯代動力學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG 體力狀態評分對舒尼替尼或其活性代謝物的葯代動力學沒有臨床相關性影響。未進行舒尼替尼在兒童患者中的葯代動力學評價。肝功能不全Child-Pugh A級或Child-Pugh B級肝功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。舒尼替尼及其主要代謝產物主要由肝臟代謝。與肝功能正常的受試者相比，單劑舒尼替尼在輕度 (Child-Pugh A 級)或中度(Child-Pugh B 級)肝功能損害的受試者中系統暴露量是相似的。未在重度(Child-Pugh C 級)肝功能損害患者進行研究。在癌症患者中進行的臨床研究排除了ALT或AST＞2.5xULN,或因肝轉移ALT或AST＞5.0xULN的患者。腎功能不全與腎功能正常（CLcr＞80ml/分鍾）的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害（CLcr＜30ml/分鍾）的受試者中系統暴露量是相似的。輕度、中度及重度腎功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。後續劑量調整應基於患者安全性及耐受性[見劑量調整]。血液透析的末期腎病患者（ESRD）無需調整初始劑量。舒尼替尼在血液透析的末期腎病患者中暴露量比腎功能正常的患者低47%。因此，後續劑量可能需根據患者的安全性和耐受性逐步比初始劑量增加一倍。種族PK 研究 RTKC－0511－009 在新加坡進行，受試者為14 例亞裔（包括11 例中國人）和13 例西方人的健康男性志願者。舒尼替尼單獨或者聯合酮康唑給葯後，亞洲人平均的舒尼替尼和其主要代謝產物的暴露(Cmax、AUC0-last和AUC0-∞)高於西方人，但是酮康唑對兩組PK 參數的影響程度相似，提示亞洲人和西方人代謝相似。葯物暴露較高與體重有關，對體重標准化後的CLPO數值進行比較的結果表明，在同一治療期間，兩個種族之間平均CLPO數值沒有顯著性差異（舒尼替尼單葯治療，P＝0.091；聯合酮康唑治療P＝0.353）。

⑽ 蘋果酸舒尼替尼膠囊的介紹

蘋果酸舒尼替尼膠囊，適應症為1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）2）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）